Riassunto

Objectives Recent investigations have associated airborne particulate matter (PM) with increased coagulation and thrombosis, but underlying biological mechanisms are still incompletely characterised. DNA methylation is an environmentally sensitive mechanism of gene regulation that could potentially contribute to PM-induced hypercoagulability. We aimed to test whether altered methylation mediates environmental effects on coagulation.

Methods We investigated 63 steel workers exposed to a wide range of PM levels, as a work-related condition with well-characterised prothrombotic exposure. We measured personal PM10 (PM≤10 µm in aerodynamic diameter), PM1 (≤1 µm) and air metal components. We determined leukocyte DNA methylation of NOS3 (nitric-oxide-synthase-3) and EDN1 (endothelin-1) through bisulfite-pyrosequencing and we measured ETP as a global coagulation-activation test after standardised triggers.

Results ETP increased in association with PM10 (β=20.0, 95% CI 3.0 to 37.0), PM1 (β=80.8 95% CI 14.9 to 146.7) and zinc (β=51.3, 95% CI 0.01 to 111.1) exposures. NOS3 methylation was negatively associated with PM10 (β=−0.2, 95% CI −0.4 to −0.03), PM1 (β=−0.8, 95% CI −1.4 to −0.1), zinc (β=−0.9, 95% CI −1.4 to −0.3) and iron (β=−0.7, 95% CI −1.4 to −0.01) exposures. Zinc exposure was negatively associated with EDN1 (β=−0.3, 95% CI −0.8 to −0.1) methylation. Lower NOS3 (β=−42.3; p<0.001) and EDN1 (β=−14.5; p=0.05) were associated with higher ETP. Statistical mediation analysis formally confirmed NOS3 and EDN1 hypomethylation as intermediate mechanisms for PM-related coagulation effects.

Conclusions Our study showed for the first time, that gene hypomethylation contributes to environmentally induced hypercoagulability.

Commento

Negli ultimi due decenni un crescente numero di ricerche ha portato alla luce nella comunità scientifica i potenziali effetti deleteri dell’inquinamento atmosferico sulla salute. In particolare, alcuni dei principali inquinanti atmosferici tra cui il particolato, il monossido di carbonio, gli ossidi di azoto, l’anidride solforosa e l’ozono sono stati associati ad un aumento dei tassi di ospedalizzazione e mortalità per malattie cardiovascolari ed ictus.

In alcuni studi sul tema l'esposizione agli inquinanti atmosferici è stata associata ad una aumentata attivazione della cascata infiammatoria, produzione di specie reattive dell'ossigeno, danno e disfunzione endoteliale, vasocostrizione arteriosa ed alterazioni dei fattori della coagulazione. I meccanismi patogenetici alla base di questi effetti rimangono ancora poco chiari.

In uno studio di Baccarelli e collaboratori (2006), effettuato su individui sani che avevano normali tempi di coagulazione, è stato stimato che l’aumento dell’esposizione cronica ad inquinanti atmosferici accorcia il tempo di protrombina con un grado vicino a quello osservato nelle donne che assumono contraccettivi orali, che sono un fattore di rischio stabilito per la trombosi.

La presente ricerca arricchisce le attuali conoscenze sul tema dimostrando, per la prima volta in letteratura, che l’ipometilazione dei geni responsabili della risposta immunitaria, indotta dagli inquinanti atmosferici, contribuisce allo stato di ipercoagulabilità del sangue nei soggetti esposti.

Keywords

blood coagulation, inflammatory genes, metal-rich airborne pollutants, thrombosis

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